《生死疲劳》以被冤杀的地主西门闹的六次转世为视角，讲述了一个家族五十年的变迁。

故事从一九五零年开始，此时距离西门屯首富——地主西门闹被枪杀已过去两年。进入新社会，曾经的地主大院里现在住着西门闹的二姨太和三姨太，她们做姨太太时住的房子分给了她们，她们已经再嫁人，组建了新家庭。此后的五十年里西门闹六次转世，分别以驴、牛、猪、狗、猴、大头儿的身份与这个家族的人紧密相连。

六次轮回，生生死死，生死疲劳，他面对的这家人在五十年间努力的活着，每个人都有自己的选择，有的是被迫的，有的是主动的。都为自己的选择付出了沉痛的代价。

蓝脸固执的选择单干，坚决不加入人民公社，结果成为孤家寡人，被继子和村里人唾骂，像个动物一样昼伏夜出，痛苦的度过了几十年。

三姨太吴秋香和黄瞳的一对双胞胎女儿，黄互助和黄合作，都爱上了二姨太和西门闹的儿子西门金龙，黄互助如愿嫁给了西门金龙，想着她应该是幸福的，但事实并不，西门金龙不是一个安于现状人，他有一颗躁动的心，他几乎一直是村里的带头人物，改革开放后任旅游开发区董事长，落魄过，辉煌过，最后在他母亲下葬时，为了制止身缠炸药的洪泰岳，被炸死。在他的观念里女人如衣服，所以黄互助一开始虽然嫁给了所谓的爱情但是并没有收获幸福。他们没有自己的孩子，抱养了一个私生子，取名西门欢，小小年纪学的一身西门金龙的社会习气，成为一个小混混，最终落魄至街头耍猴，在与人斗殴中被杀死。

再说黄互助，他本来是蓝脸的儿子蓝解放暗恋的对象，说蓝解放暗恋她这个人，不如说暗恋她的长辫子更具体，她有一头神发，不能剪，一剪会流血，而且越剪越多。在众多剪短发的人中她是个特殊的存在。蓝解放爱而不得，在发现西门金龙和黄互助发生关系后疯魔了，西门金龙得知异父的弟弟疯了后自己也疯魔了，有人提议“冲喜”能治好他俩的疯病，村里给他们办了婚礼，黄互助嫁给西门金龙，黄合作嫁给蓝解放，结婚后兄弟俩的疯症真的就好了。

黄合作爱的是西门金龙，被迫嫁给蓝解放，两个人虽不至于相看两生厌，但是毫无好感，如果一个人没有过爱情，那么他和谁在一起也都无所谓了，都能正常的过日子，但是心里要是有那么一个人，和别人在一起就不会快乐，就不能正常的生活。蓝解放和黄合作就是这样的两个人，无爱，几乎无性。

蓝解放和他父亲一样，半边脸是蓝色的，用黄合作的话说就是半夜开灯猛的看见那张蓝脸都会被吓一跳。

蓝解放后来当了副县长，夫妻二人的关系一直没有缓和，倒是与小自己20岁的庞春苗私奔了，两个人见了几次面就魔怔了似的，不顾家人反对，不顾社会舆论，抛家舍业的私奔到他乡。

庞春苗是西门金龙的情人、县委书记庞抗美的妹妹，两人私奔五年后被蓝解放和黄合作的儿子蓝开放找回来，原因是黄合作得了癌症时日无多想见他们一面，两人回到西门老宅，黄合作原谅了他们，不久之后黄合作病逝。

蓝解放和庞春苗终于领证成为合法夫妻，如果之后的岁月他们能白头偕老倒也不枉这一顿折腾，可是庞春苗出了车祸，连带未出生的孩子一起死去了。这两个人走到一起也不是因为爱情，蓝解放压抑了二十多年的情感无处释放，庞春苗在姐姐庞抗美的光环下成为透明人，和家里人不亲近，经常一个人，两个内心都缺失了一部分的人轰轰烈烈的走到一起，凄凉的收场，旁观者不禁叹一口气。

此时剩下了蓝解放和黄互助，在蓝开放的撮合下两人走在了一起，但是一直没有结婚，以同居的方式住在一起。三十年之后，再在一起蓝解放对黄互助也已经没有了当年的感觉。

蓝开放成了一名警察，他少年时就爱上了庞凤凰——名义上庞抗美和常天红的女儿，实际上亲生父亲是西门金龙。蓝开放和庞凤凰两人是一个奶奶，这样的关系注定两人悲剧收场。庞凤凰，一个公主一样的存在，长的漂亮，出身好，母亲是县委书记，父亲常天红是县剧团副团长。在母亲被判死刑后，和西门欢不知所踪，几年后两人带着一个猴回到县城，在街头耍猴谋生，已经落魄的不像样子。

西门欢死后，蓝开放开始接近庞凤凰，并且向她表达了爱意，庞凤凰多次拒绝，奈何蓝开放不放手，甚至想和父亲一样要抛家舍业，要跟着庞凤凰去流浪，两人最终同居了。蓝开放向父亲蓝解放和黄互助坦白了自己和庞凤凰的关系，并表示要和她结婚，但得到的是坚决的反对，蓝解放和黄互助痛苦的告知了庞凤凰的身世。蓝开放痛苦万分，疯跑到庞凤凰的居所，开枪打死了庞凤凰的猴子（西门闹第五次转世），后跑到街上开枪自杀。几个月后庞凤凰生下一个身患绝症的大头孩子，孩子自然是蓝开放的，因为生在新千年，遂取名蓝千岁（西门闹第六次转世）。

西门家的另一个孩子，也就是和西门金龙双胞胎的妹妹西门宝凤，在少年时喜欢常天红，后来因为常天红升官双方差距变大没能在一起，西门宝凤嫁给了村里的小学老师马良才，马良才去世、庞抗美判死刑后西门宝凤和常天红走到了一起，两人一直没有结婚，同居关系。

进入新千年，这个家族已经七零八落，剩下蓝解放和黄互助带一个大头孩子，西门宝凤和常天红一对同居老人，以及西门宝凤的儿子马改革。生活还在继续，