高铭1994年9月进入中国科学院空间科学与应用总体部（空间中心）从事载人航天应用系统工程管理工作，任副研究员、研究员，并历任总师办主任、计划处处长、工程业务部主任、空间应用系统总调度。2006年任空间应用系统总指挥，光电研究院副院长。
高铭作为载人航天工程八大系统领军人物中唯一的女性，她凭借对航天事业的热爱、执着的追求、坚韧的意志和聪慧的头脑，立足于女性寥若晨星的航天事业。在她的参与主持下，载人航天应用系统圆满完成了神舟二号到七号的应用试验任务。神舟五号飞行成功后，她荣获三部委颁发的突出贡献者奖章，神舟六号飞行获得圆满成功之后，她荣获了全国五一劳动奖章，在她身上体现出了“巾帼不让须眉”的不凡气度。
1994年高铭刚进入应用系统总体部时，仅仅是一名普通计划管理者，1998年在一次国际合作交流谈判中，一口流利的英语结合她精熟的专业知识，以及她不卑不亢、机敏灵活，大方得体的谈判技巧赢得了对方的尊重，也展示了她的管理潜力。1999年她被任命为应用系统总调度，开始参与全系统的组织管理决策层的工作。在工程实践中，她虚心听取老同志意见，敢于提出创新建议，在推动建立并完善应用系统组织管理体系和工程管理体系，组织制定载人航天应用系统技术研制和质量控制、计划调度等工程管理规范，推进实现了科学研究与技术研制有机结合的规范化的工程管理等各方面贡献着力量。2001年高铭出任中国载人航天工程飞船应用系统副总指挥，当时的她只有36岁。2006年中国科学院领导和载人航天工程大总体放心地把空间应用系统总指挥这副重担交到了这个年轻女性肩上。
高铭接任总指挥时，正是载人航天二期工程起步时期，应用系统任务多线并举、应用技术领域广泛、参与单位多、工程技术基础差异大等一系列工程管理难度比起一期工程更加突出，她在总结分析一期工程管理经验积淀的基础上，大胆提出了应对新的应用任务、新的任务安排模式以及新的任务承研团队等新变化情况下的管理策略，在加强总体设计能力、强化验证能力、提升专业技术领域的总体指导能力方面进行了一系列总体管理改革，通过提升总体的系统技术和专项支持技术，指导分系统的研制，通过技术手段保障技术、质量控制措施的实现。在工程管理上，强调了满足岗位能力要求的岗位责任制，实现了各任务线的相对独立的技术、质量、计划三位一体的总体队伍配置，专项技术支持共享，形成专业方向保持领域的不断发展，为工程研制提供更先进的专业支持。
神舟七号发射试验是载人航天工程二步一阶段的首发试验，也是她担任总指挥后的第一次发射试验。此次应用系统安排了两项应用任务，第一项是进行小卫星在轨的释放和伴飞试验，第二项是进行固体润滑材料的外太空暴露实验。小卫星体积小、重量轻、研制周期短，安全性要求极高。在专家对伴星安全性提出置疑、项目面临夭折之时，高铭组织技术人员列出可能的危险源清单，一一排查，进行了5类30次专项安全性验证试验，赢得专家的肯定，认为伴星不会对飞船和航天员造成安全性影响，一致同意放行。然而，神七应用任务道路上的拦路虎却远远不止安全性问题一个。小伴星，难就难在这个小字，承担研制任务的上海微小卫星工程中心，大胆采用了创新设计思想，采用了不少国内首次飞行试验的新技术、新产品，但是年轻的研制队伍缺少航天工程经验，在初样研制中的元器件质量复查时某个关键元器件等级不满足要求。多年的实践经验，让高铭警觉到这不是一件小事，当年神舟三号发射前，由她亲自处理的“电容工艺缺陷事件”再次浮现在她的面前。这次关键元器件等级不合格，她无需多说，“换！”。小伴星高度集成，技术难度之大，超出了原先的预计。到2007年4月总体组织的卫星初样综合测试中发现了15个质量问题。高铭毫不犹豫，要求严上加严，必须全部归零，问题解决了，可是初样研制进度却整整推迟了4个月。
神七发射绝不可能推迟，应用系统面对方方面面的压力，高铭向工程总体和科学院领导立下军令状：“我们坚决保证按期交付高质量的正样产品，坚决不拖工程进度的后腿”。为此，她组织应用系统重新制定一套新的应急管理方案，从指令设计师系统流程、计划流程、总体调度、质量控制等方面进一步细化，有效地保证了正样产品质量，还抢回了时间进度。当2008年1月伴星正样产品按时运抵北京交付飞船系统时，全部接口验收符合要求，飞船系统的领导同志禁不住感慨:“科学院这才真是‘放卫星’啊，9个月生产了一颗卫星的正样飞行产品，如果按正常进度，少说也得一年多啊！” 高铭常挂在嘴边的一句话是“细节决定成败”，产品研制出来了，却不等于成功，软件系统测试，软件第三方测评，老练试验，正样状态确认测试……每一次测试和试验，她都要求技术人员对数据一个个进行精细判读，不放过任何一个小小的变化，发现的所有问题都要准确归零。由她担任总调度建立起来的调度会制度从未间断，应用系统8个月的苦战，坚持又好又快。充分的准备工作，科学院发射场试验队坚持严、慎、细、实的作风，使得在发射场测试试验中，应用系统没有再出现一个质量问题，真正做到不带任何问题上天。