早在旧石器时期，鄂前旗就有人类活动。史料记载，鄂托克前旗地在夏朝，曾为北羌、熏、鬻、鬼方、猃狁、义渠、朐衍、匈奴、鲜卑、乌桓、羌等部族的游牧或驻牧地；自秦始，隶属北地郡、上郡、朔方郡、大夏幽州、灵武郡、灵州、宥州、研绥路、宁夏卫；明朝成化以后，蒙古族鄂尔多斯各部陆续进驻，鄂托克前旗为扣克特·锡巴固沁和乌拉特·唐古特部落的驻地；清初，将上属右翼诸部划为一旗，称鄂尔多斯右翼中旗；民国时期改为鄂托克旗，鄂托克前旗为鄂旗南境。

鄂托克前旗境内萨拉乌素河畔的大沟湾、迭哨畔等处，以“河套人”的故乡文明于世界，考古工作者曾在这里发现过珍贵的古人类化石以及丰富的旧石器时代文化遗存，为研究“河套人”在人类发展过程中的地位提供了可靠的实物证据。旗内文物古迹颇多，古遗址有96处。其中城川镇境内有唐代长泽县治所（也就是元和15年以后的宥州城）遗址；二道川境内有新石器时代早期遗址；玛拉迪境内有其巴嘎图砖窑梁遗址；城川章格什里村有新石器时代晚期遗址；1986年6月，在三段地发现一处汉墓群；上海庙境内有明长城遗址。另外，城川镇黄海子村有1944年王震将军指挥八路军在黑梁头种地，为解决饮水困难打下的水井，即“王震井”；三段地有“三段地工委旧址”；昂素镇有马良成、顾寿山革命烈士的纪念碑。

鄂托克前旗是中国共产党第二次国内革命战争时期在内蒙古创建的老解放区之一，是陕甘宁边区通往大青山抗日游击根据地和共产国际的交通要道。早在1936年5月，中央西征红军根据毛泽东发表《对内蒙古人民宣言》精神，在定边成立蒙古工作委员会，建立蒙汉游击队，解放了三段地、二道川。10月，三段地工委成立，下旬发展地下党员，成立三段地、二道川苏维埃政府，组建地方武装。1941年11月城川解放，成立了蒙古委员会。

1980年8月12日，国发208号文件批准分设鄂托克前旗，同时增设敖勒召其镇。同年11月1日与鄂托克旗分开办公。1983年7月15日搬迁至敖勒召其镇。同年体制改革时，将牧区公社改为苏木，大队改为嘎查；农区公社改为乡，大队改为村。