1716年，沙皇军队的布霍列茨中校在鄂木河与额尔齐斯河交汇处建立了鄂木斯克要塞，奠定了鄂木斯克州的开端。

1822年，鄂木斯克州已经成型。跨西伯利亚大铁路的建设使得鄂木斯克成为交通枢纽，处于额尔齐斯河与跨大陆铁路干线交叉点的地理位置。一些欧洲国家和美国领事馆，以及大型俄罗斯银行分行也在当地开设的。

1894年8月25日，第一列火车通到额尔齐斯河左岸。

1896年3月，建成跨额尔齐斯河大桥，从车里雅宾斯克至新尼科利斯克（新西伯利亚）的火车开始通车。

1934年12月7日，根据苏联全俄中央执行委员会的决议成立了鄂木斯克州，成为苏联最大的州（面积为150万平方公里）。

苏联卫国战争期间（1941~1945年），工业企业撤往鄂木斯克市，改变了该州的产业结构。和全国其他地方一样，鄂木斯克州的重点放是建立机械制造企业。化工和电力占主导地位。

1955年，苏联开始对西西伯利亚油气产地进行开发，鄂木斯克州建立了石油加工联合企业和苏联全国最大的石化综合体。

1991年12月25日，苏联解体，鄂木斯克州作为一级行政单位归属俄罗斯联邦。